MDR1 (Multi-Drug Resistance gene)

Co je to MDR (mnohačetná léková rezistence)

aneb co dokáže farmakogenomika a molekulární biologie v chovu psů

Již delší dobu je známo, že koliím, šeltiím a dalším plemenům psů jako je australský ovčák, bobtail, dlouhosrstý vipet či border kólie může uškodit podání některých léků, jako například protiparazitárního léku - ivermectinu, léku proti průjmu – loperamidu, léku potlačujícího imunitu – cyklosporinu, léku pro léčbu nádorů - oxorubicinu, léku ovlivňující srdeční činnost - dioxinu, či antibiotika – erythromycinu a řady dalších. Zvláštní je, že citlivost k podanému přípravku se nevyskytuje u všech jedinců plemene. Proč reagují jedinci na jeden a tentýž podaný lék rozdílně? V pozadí lze tušit vliv různých variant genů, které jsou součástí dědičné informace jedince.

V posledních několika letech se v humánní medicíně slibně rozvíjí obor označovaný jako farmakogenomika. Cílem farmakogenomiky je nalezení takových léků, jež jsou ,,šité na míru" lidem určitého genetického založení. Tato vědní disciplína může najít uplatnění například při léčbě nádorových onemocnění. Pacienti s některými typy nádorů zažívacího ústrojí jsou testováni na varianty genu s názvem KIT, protože to pomáhá určit vyhlídky na vznik rezistence nádoru na jeden používaný preparát. Farmakogenomika nám otevírá svá vrátka a ukazuje možnosti rovněž v chovu psů. Znalosti této disciplíny by bylo možné uplatnit u zvířat s onemocněním MDR.

Příčinu citlivosti mezi jednotlivými psy k podaným preparátům se podařilo objasnit výzkumnému týmu Washingtonské veterinární univerzity ve spolupráci s genetickou laboratoří Kalifornské univerzity.

Každá buňka v těle psa obsahuje dědičnou informaci rozdělenou do 78 jejích nosičů, tzv. chromozómů. Pes část zdědil po své matce, druhou stejně velkou část po svém otci, chromozómy tudíž tvoří 39 párů. V chromozomech jsou uloženy geny, které jsou zodpovědné za dědičné vlastnosti zvířete. Některé znaky jsou kódovány jedním genem, jiné naopak mnoha geny. Jeden a týž gen se může vyskytovat v různých formách, tzv. alelách. Do každého psa se vejdou však pouze dvě alely jednoho genu. Jedince, který po obou rodičích zdědil stejnou alelu určitého genu označujeme odborně jako homozygotního. O jedinci se dvěma různými alelami téhož genu mluvíme jako o heterozygotním. Vztah nadřazenosti a podřazenosti alel je odborně označován jako dominance a recesivita.
Příčinou citlivosti vybraných zvířat k podaným léčivům je narušení funkce jednoho genu. Tento gen je označován zkratkou MDR1, pocházející z anglického Multi-Drug Resistance gene čili gen pro odolnost k některým lékům. Poškozenou formu genu označujeme jako alelu mdr 1-1Δ. Pes postižený MDR je tedy recesivním homozygotem, což znamená, že si od otce i od matky nese poškozenou alelu MDR, mdr 1-1Δ/ mdr 1-1Δ, v anglickém a nebo odborném textu bývá označován také jako affected, klinicky postižený jedinec. Tento jedinec není schopen přeměnit některé léky na jejich metabolity a dochází k jejich hromadění v mozkové tkáni a následnému narušení nervových funkcí. Postižený pes vykazuje po podání těchto léků neurotoxické příznaky projevující se depresí, ztrátou koordinace pohybu, svalovým třesem, spavostí, sliněním, rozšířením zornic, ztrátou hybnosti, poruchami koordinace, ospalostí, popřípadě dechovým útlumem, může dojít i ke smrti zvířete. Výše jmenovaný gen MDR1 kóduje vznik bílkoviny, P-glykoproteinu. P-glykoprotein je zodpovědný za odstraňování některých léků a toxických látek z mozku do krve. Pokud je tento gen nefunkční, zmutovaný, stoupá hladina látek v mozku a výsledkem může být právě neurotoxická reakce. Pes s jednou poškozenou kopií genu, alelou mdr 1-1Δ a jednou kopií normální, alelou MDR1, vykazuje mnohem menší nebo žádné příznaky po podání léku, je však genetickým přenašečem choroby, může poškozený gen předat svým potomkům, v angličtině se označuje jako carrier. Pes se dvěma kopiemi normálního MDR genu je zdravý homozygot, MDR1/ MDR1, v angličtině označovaný jako MDR1 DNA normal. Po podání normálních dávek léků nevykazují tito psi nepříznivou reakci.

V posledních letech začaly být prováděny genetické testy, jež jsou schopny odhalit mutaci MDR1 genu. Tyto testy mají obrovskou výhodu, jsou schopny odhalit také genetické přenašeče defektu. Dědičné založení zvířete se v průběhu jeho života nemění, takže je možné provést genetický test jen jednou za život. Pro psa nepředstavuje genetický test žádné nebezpečí, stačí k němu pouze malý vzorek krve. Chovatelé by se měli vyhýbat spojování dvou přenašečů, skryté nositele poškozeného genu by měli pářit pouze s normálními jedinci, kteří poškozený gen nezdědili. Pokud bychom tento defekt chtěli ve velice krátké době vyeliminovat z chovu, bylo by na místě spojovat jedince, jež jsou MDR1 geneticky normální. Washingtonští veterinární lékaři zjistili, že jedna ze tří až čtyř kolií vykazuje mutaci mdr 1-1Δ genu a pouze jedna z pěti kólií je MDR1 homozygotní. Vyčlenění tak vysokého počtu zvířat z chovatelské základny by vedlo k jejímu velkému zúžení. Bude tedy nutné onemocnění z chovu eliminovat postupně, nikoli okamžitě. K případné eliminaci choroby nám mohou genetické testy značně přispět. Neberme molekulární biologii jako nepřítele, ale pomocníka, který nám může posloužit v případě našeho rozhodnutí se na něj obrátit.

Autoři:

Eva Chmelíková - Vilma Lánská - Markéta Sedmíková - Helena Hartlová - Jaroslav Petr
Katedra veterinárních disciplín, FAPPZ, ČZU v Praze; 2Výzkumný ústav živočišné výroby, Praha - Uhříněves

Použitá literatura, zdroje:

Geyer J., Döring B., Godoy J. R., Moritz A., Petzinger E. (2005) Development of a PCR-based diagnostic test detecting a nt230(del4) MDR1 mutation in dogs: verification in a moxidectin-sensitive Auastralian Shepherd. J. Vet. Pharmacol. Therap. 28, 95 – 99. www.awca.net ; www.vetmed.wsu.edu

Pozor na léčiva! (seznam léků)

Univerzita v německém Giesenu provedla výzkum z krevních vzorků, odebraných od kolií, týkající se defektu MDR1 (multidrug resistance - mnohačetná léková rezistence) u kolií. Podnětem pro to byla otázka, kolik kolií má ještě umřít, kolik jich má onemocnět a pak pojít, aniž by se přišlo na to proč – vždyť by se mohlo jednat o defekt MDR1? Cílem bylo zjistit, zda jsou u kolií protilátky – nejedná se jen o Ivermectin, kterého je třeba se eventuelně vyvarovat. Pro informaci uvádíme léky, o kterých je doposud známo, že mohou vést k vedlejším účinkům u některých plemen, mezi která patří i kolie:

Název - účinná látka	Použití
Ivermectin	antiparazitikum (proti parazitům)
Loperamid	antidiarrhoikum (proti průjmu)
Selamectin	antiparazitikum (proti parazitům)
Digoxin	glykosid (působící na srdce)
Vincristin	cytostatikum (používá se při terapii u nádorů)
Vinbastin	cytostatikum (používá se při terapii u nádorů)
Ondansetron	antiemetikum (proti zvracení)
Doxorubicin	cytostatikum (používá se při terapii u nádorů)
Moxitectin	antiparazitikum (proti parazitům)
Cyclosporin A	imunsupresivum (potlačení imunoreakcí př. u transplantací)
Dexamethazon	glukokorticoid (např.kortizon)

V dubnu 2004 bylo zveřejněno varování před použitím anestetik Domitor (Medetomidin) a k tomu Ketamin, dokud nebude znovu prověřena nezávadnost u dotyčných plemen, kolii nevyjímaje.

Zdroj: www.borderkolie.eu, Collie Revue, Juni 2004